澳大研發免疫輔助貼片 助術後腫瘤患者免受復發困擾

澳門大學健康科學學院副教授代雲路的研究團隊和講座教授鄧初夏院長的研究團隊合作，在腫瘤患者的術後輔助治療取得重大突破。該研究證實了腫瘤浸潤性前哨淋巴結（SLN）在術後免疫調控方面的積極作用，解答了淋巴結是否必須手術切除的臨床爭論。團隊利用開發的柔性免疫輔助貼片刺激手術保留的淋巴結，激活內部獨有的腫瘤抗原特異性CD8⁺ T細胞包括其記憶性細胞，能長效抑制腫瘤復發。相關研究成果在腫瘤治療領域備受矚目，並已獲國際頂級學術期刊《自然通訊》(Nature Communications)刊登。

近來，日益增多的臨床研究學者質疑手術中清除SLN的必須性。以乳腺癌為例，臨床追蹤大量已存在前哨淋巴結轉移的患者後發現，是否摘除腋下淋巴對手術患者的無病生存情況影響微弱。再者，前哨淋巴結是腫瘤引流的第一站淋巴結，內含豐富的免疫細胞接受腫瘤抗原的刺激，對機體特異性抗腫瘤T細胞的產生至關重要。但由於這些T細胞易遭受入侵癌細胞的免疫抑制，SLN因此在抗癌道路上進退兩難。探究SLN內T細胞的免疫抑制情況，針對性激活其抗腫瘤免疫功能，對優化臨床手術方案及改善術後病患復原意義重大。

研究團隊利用小鼠原位4T1乳腺癌模型，藉助單細胞RNA測序和糖酵解分析等手段發現，SLN內原本激活的CD8⁺ T細胞高表達PD-1，同時並未呈現出應有的糖酵解高活性以滿足細胞殺傷需求，反而以有氧呼吸為主，維持自身基本能量。對此，團隊開發出一款生物安全性佳的柔性免疫輔助貼片進行干預。手術切除實體瘤並保留SLN後，原位貼合柔性貼片於術後腫瘤區域（圖1）。貼片可通過響應周邊微環境緩慢釋放攜帶的PD-1抗體和納米級免疫助劑（鎂鐵基層狀金屬氫氧化物，LDH）。憑藉腫瘤與SLN之間的淋巴血管網絡，兩類治療試劑可時空性穿越至SLN。治療抗體通過靶向已激活CD8⁺ T細胞表面的PD-1，可上調其糖酵解活性及腫瘤殺傷性，但對未激活CD8⁺ T細胞沒有影響。與抗體不同，LDH助劑能憑藉自身的功能性Mg²⁺離子和Fe³⁺離子增強TCR信號，多方面提升CD8⁺ T細胞的免疫效應功能，包括激活、糖酵解活性和細胞毒性殺傷性等。PD-1抗體和LDH助劑加乘效果，顯著上調SLN內獨有的腫瘤抗原特異性CD8⁺ T細胞，成功重塑SLN用於抗腫瘤免疫。

值得一提的是，貼片基質選取的是具備生物友好特性的殼聚糖衍生物，確保其調控SLN免疫功效的同時，並不會影響術後傷口恢復。貼片使用方法簡便，能夠在切除腫瘤後直接貼附傷口處，不對病患造成二次傷害。另外，貼片攜帶的治療組分可靈活調變，有望促進個性化術後輔助治療的革新。

是次研究的通訊作者為代雲路和鄧初夏，澳門大學健康科學學院研究助理教授李蓓、助理教授苗凱和博士畢業生王國浩為共同第一作者。學院博士生張愛萍，博士後雷海鵬和謝麗斯，研究助理孫良昱、于心望和李文曦，博士後顏潔等為該項研究做出重要貢獻。學院基因組學、生物信息學及單細胞分析核心實驗中心、動物研究核心實驗中心及生物成像及幹細胞核心實驗中心亦為研究提供了大力支持。該項目由國家自然科學基金（檔案編號：32222090、32101069和32171318），澳門大學（檔案編號：MYRG2022-00011-FHS）澳門特別行政區科學技術發展基金（檔案編號：0109/2018/A3、0011/2019/AKP、0113/2019/A2、0103/2021/A、0092/2020/AMJ和0002/2021/AKP），深港澳科技計劃C類項目（檔案編號：SGDX20201103093600004和SGDX20201103092601008）和何鴻燊博士醫療拓展基金會（檔案編號：SHMDF-OIRFS/2022/002）資助。研究文章的完整版本可瀏覽https://www.nature.com/articles/s41467-023-38245-7。