澳大研究成功克服非小細胞肺癌靶向EGFR-TKI治療的耐藥性

澳門大學健康科學學院副教授郭珩輝領導的研究團隊在克服EGFR-TKI耐藥性方面取得重要的新進展。研究團隊開發了一種新的聯合用藥策略 “anti-ADAM17 A9(B8) 抗體 + 厄洛替尼”，並利用該聯合策略成功逆轉厄洛替尼在肺癌中的獲得性耐藥。 研究成果在國際知名期刊《細胞和分子生命科學》(Cellular and Molecular Life Sciences)上發表。

隨著EGFR突變發現，EGFR-酪氨酸酶抑制劑（EGFR-TKI）被應用於治療非小細胞肺癌，特別是在有EGFR突變的病例中，獲得顯著的效果。 儘管 EGFR-TKI 被證明可以顯著改善此類患者的臨床結果，但大多數患者最終將產生EGFR-TKI 耐藥。 因此，急需研發能夠克服EGFR-TKI 耐藥的有效療法。

ADAM17 可以剪切一些細胞表面受體和細胞表面前配體蛋白，而這些可能與肺癌患者產生耐藥有一定的關係。 在之前的研究中，研究團隊開發了一種高度特異性、新型人鼠交叉反應的anti-ADAM17 A9(B8) 抗體，並證明A9(B8)可以控制多種配體的剪切和游離，如TNF-α和 ErbB 家族受體。

研究團隊隨後建立了厄洛替尼耐藥細胞系，並採用“A9(B8) + 厄洛替尼”聯合策略進行治療，觀察聯合治療的療效。 結果表明，厄洛替尼和 A9(B8) 的聯合可協同降低厄洛替尼耐藥細胞系的存活，逆轉耐藥。 在異種移植瘤小鼠模型中也可以觀察到同樣的協同效應。此外，研究團隊還利用RNA 測序研究了聯合治療在厄洛替尼耐藥細胞系中的作用機制。 結果表明，A9(B8)的加入可以通過FOXO3a/FOXM1這條通路逆轉厄洛替尼耐藥性。

郭珩輝為本研究的通訊作者，其博士生李俊男為第一作者。澳門鏡湖醫院的陳建勇醫生也為這項研究的臨床研究做出了重要貢獻。該研究得到了澳門科學技術發展基金（檔案編號: 0025/2019/A1, 0027/2022/A1）及澳大（檔案編號: SRG2014-00006-FHS）的資助。以下為該研究的完整版本的連結。 https://link.springer.com/article/10.1007/s00018-022-04647-x 。