澳大研究揭示蛋白酶體抑制劑聯合療法可增強實體腫瘤免疫治療效果

澳門大學健康科學學院講座教授鄧初夏帶領的團隊在腫瘤研究上取得了重大進展。該研究利用藥物聯合篩選的策略發現了提高蛋白酶體抑制劑治療實體腫瘤的策略，並且揭示該藥物組合可以有效提高免疫檢查點抑制劑對乳腺癌的治療效果，這為廣大乳腺癌病患帶來新希望。相關研究成果在生物醫學領域備受矚目，並已發表於國際知名期刊《細胞報告醫學》（Cell Reports Medicine）。

蛋白酶體抑制劑臨床上廣泛用於多發骨髓瘤等液體腫瘤的治療。研究團隊在先前研究乳腺癌順鉑耐藥機制的工作中揭示耐藥細胞通過升高自身蛋白酶體活力清除化療藥物損傷的蛋白質進而逃避化療藥物介導的細胞死亡，並且發現聯用蛋白酶體抑制劑可以有效逆轉腫瘤多藥耐藥。但對於實體腫瘤細胞，儘管在體外展現出對蛋白酶體抑制劑極强的敏感性，但在體内此類藥物並不能有效抑制實體腫瘤的生長。

爲了解決這一難題，研究團隊設計了藥物聯合篩選的策略以篩選得到能夠增敏蛋白酶體抑制劑硼替佐米殺傷腫瘤細胞效果的藥物。 經篩選發現兩種已被美國食品藥品監督管理局(FDA)批准的藥物（四硫代鉬酸銨Ammonium tetrathiomolybdate和普樂沙福Plerixafor）可以通過調控AMPK/STAT3/PSMB5信號軸增强乳腺癌細胞對硼替佐米的敏感性。並且在乳腺癌小鼠模型中發現該藥物組合以CD8⁺ T細胞依賴的方式發揮抗腫瘤作用，具體的作用機制如下：1）藥物组合誘導腫瘤細胞產生並分泌CCL5以招募CD8⁺ T細胞至腫瘤部位；2）藥物組合啟動腫瘤細胞抗原處理及提呈通路以活化CD8⁺ T細胞；和3）活化後的CD8⁺ T細胞負責殺傷腫瘤細胞並放大抗腫瘤免疫效應。該研究結果極具臨床應用潛力，可以為未來蛋白酶體抑制劑治療實體腫瘤提供新的藥物組合。

是次研究的通訊作者為鄧初夏，其博士生唐東洋為第一作者。健康科學學院博士生林詩琪、褚祥鵬、李玲、何林、喬雲鋒、博士後研究員雷海鵬、周靖波、研究助理教授邵方元及孫恆和特邀教授徐曉玲亦對本研究做出貢獻。健康科學學院動物研究核心實驗中心和生物成像及幹細胞核心實驗中心的成員也對這項研究做出了重要的貢獻。該項目由國家自然科學基金（檔案編號：82030094）、澳門特別行政區科學技術發展基金（檔案編號：0009/2022/AKP, 0004/2021/AKP, 0007/2021/AKP, 0092/2020/AMJ, 和0054/2023/RIA1）和澳大（檔案編號：CPG2023-00031-FHS，2020-00076-FHS, 2022-00181-FHS和2023-00029-FHS）資助。研究文章可瀏覽https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00284-8。